У истраживању миша, плакете повезане са Алцхајмеровом болести готово су избрисане
Према истраживањима, једињења су амилоидни бета или А-бета пептиди; пептиди су протеини, али краће дужине.
Када се А-бета пептиди акумулирају у прекомерним количинама у мозгу, они могу формирати плакове, који су обележје Алцхајмерове болести.
„Ови мишеви су модел за најагресивнији облик Алзхеимерове болести и производе највећу количину А-бета пептида. Ово смањење од 90 процената највећи је пад нивоа А-бета који је до сада забележен третирањем животињских модела лековима или генетским манипулацијама “, рекао је др Сунг Ок Иоон, ванредни професор молекуларне и ћелијске биохемије у држави Охио Универзитет и водећи аутор студије.
Кључ за смањење А-бета пептида била је елиминација ензима званог јнк3, према студији.
Овај ензим стимулише протеин који производи А-бета пептиде, што указује на то да када су активности јнк3 високе, производња А-бета пептида се повећава, што повећава шансе за њихово акумулирање и формирање у плакове.
Јнк3 је ензим који модификује циљне протеине, мењајући својства протеина. За амилоидни прекурсорски протеин (АПП), који производи А-бета пептиде, већ је било познато да је модификован у мозгу Алцхајмерове болести. Иоон и њене колеге такође су открили да јнк3 модификује АПП, што доводи до стимулације производње А-бета пептида.
Иако Алзхеимер-ова болест погађа више од 5 милиона Американаца, њен узрок остаје непознат. Иако научници још увек нису утврдили да ли А-бета пептиди присутни у плаковима узрокују Алзхеимерову болест или настају као последица болести, плакови су повезани са прогресивним когнитивним падом.
У овој студији, Иоон и њене колеге генетски су избрисали јнк3 са мишева који су носили мутације пронађене код пацијената са Алцхајмеровом болешћу који су се рано појавили.
За шест месеци, производња А-бета пептида смањена је за 90 процената, са смањењем од 70 процената забележеним код ових мишева после 12 месеци.
Када су истраживачи видели да елиминисање јнк3 драматично снижава А-бета пептиде, такође су тражили ефекте на когнитивну функцију након 12 месеци код мишева.
Открили су да се когнитивна функција значајно поправила достигавши 80 процената од нормале, док је когнитивна функција код мишева са моделом болести била 40 процената од нормалне.
Број можданих ћелија или неурона код мишева Алцхајмерове болести такође је повећан брисањем јнк3, достигавши 86 одсто вредности код нормалних мишева, док је број неурона био само 74 процента код мишева Алзхеимеровог модела.
Научници су такође испитали да ли су обрасци експресије РНК у мозгу миша промењени када је јнк3 избрисан. Овај образац говори научницима да ли се ћелије понашају како се очекивало, објаснили су истраживачи, који су рекли да су резултати велико изненађење. Изражавање гена који су неопходни за производњу нових протеина или синтезу, значајно је смањено у мозгу Алзхеимер-овог модела у поређењу са нормалним мозговима миша.
„Многи неурони су искључили производњу протеина. А када смо избрисали јнк3, укупна производња протеина у неуронима се приближила нормалном нивоу “, рекао је Иоон.
Према истраживачком тиму, експерименти у културама неурона такође су показали да А-бета пептиди искључују производњу нових протеина активирањем другог ензима названог АМП киназа (АМПК). АМПК се обично активира када ћелије изгладне хранљивих састојака, као што је непосредно пре оброка. Из тог разлога, АМПК је популарна мета код болести повезаних са телесном употребом глукозе и масти за метаболизам, попут дијабетеса типа 2, објаснили су истраживачи.
Истраживачи су приметили да, када се једном активира, АМПК на крају утиша секвенцу хемијских реакција названу мТОР пут, који контролише нову синтезу протеина у различитим типовима ћелија. Овај феномен покреће одговор на стрес у ендоплазматском ретикулуму (ЕР), који је машина за синтезу протеина присутна у свакој појединачној ћелији.
„Занимљива ствар је да је већ објављено да би, када се изазове стрес ЕР, то могло активирати јнк3“, рекао је Иоон.
То је навело истраживачицу и њене колеге да предложе модел за описивање своје хипотезе. Континуирана активација јнк3 ЕР стресом омогућава започињање штетног циклуса, а тај циклус временом постаје све јачи, рекла је она, објашњавајући да још увек неидентификовани физиолошки проблем повећава активност јнк3, што доводи до почетне производње А-бета пептида из АПП-а.
Ови пептиди стимулишу ензим АМПК, који блокира производњу нових протеина путем мТОР. Смањена производња протеина доводи до ЕР стреса, а то повећава јнк3 активности. Као на почетку, повећане јнк3 активности доводе до производње више А-бета, додајући „већи притисак“ на циклус, објаснио је Иоон.
„Дакле, около и около и около то иде, све снажније. Ови резултати сугеришу да је јнк3 кључ који одржава циклус “, рекла је.
Да би тестирали хипотезу, истраживачи су третирали жива мождана ткива мозга једним леком који блокира мТОР пут или другим леком који изазива ЕР стрес. Оба третмана драматично су повећала производњу А-бета пептида у року од девет сати, али само када је био присутан јнк3, рекла је она. Приликом испитивања података о људима, истраживачи су приметили да је мождано ткиво Алцхајмерове болести показало истакнуто повишење ЕР стреса.
Иако веза која недостаје остаје - патолошко стање које пре свега ствара стрес - Иоон је рекао да демонстрација да А-бета пептиди блокирају нову производњу протеина открива нове начине размишљања о лечењу Алцхајмерове болести.
„Чињеница да смо открили да Алзхеимерова болест изузетно утиче на синтезу протеина отвара нам врата да испробамо низ лекова који су већ развијени за друге хроничне прогресивне болести који деле ову заједничку погођену производњу протеина“, рекао је Иоон.
Иоон се такође нада да ће тестирати да ли инхибитори јнк3 са малим молекулима могу потенцијално побољшати когнитивну функцију код мишева са Алцхајмеровом болешћу.
Истраживање је објављено у часопису Неурон.
Извор: Државни универзитет Охајо
