Бољи антипсихотични лекови могу бити на видику

Иако су антипсихотични лекови помогли многим људима са шизофренијом, биполарним поремећајем и поремећајима из спектра аутизма, лекови често долазе са озбиљним нежељеним ефектима због њихове интеракције са десетинама других можданих рецептора.

У новој студији, истраживачи Медицинског факултета Универзитета Северне Каролине (УНЦ) и Универзитета Калифорнија у Сан Франциску (УЦСФ) решили су прву кристалну структуру високе резолуције рецептора за допамин 2 (ДРД2) везану за антипсихотик. дрога рисперидон, што је резултирало дуго очекиваним алатом за програмере лекова, психијатре и неурознанственике.

Налаз ће омогућити научницима да селективно активирају ДРД2, чиме потенцијално смањују велики број озбиљних нежељених ефеката антипсихотичних лекова као што су дебљање, анксиозност, вртоглавица, озбиљни пробавни проблеми, узнемиреност, нехотично кретање мишића и многи други.

„Ако желимо да створимо боље лекове, први корак је да видимо како Д2 рецепт изгледа у детаљима високе резолуције када је чврсто повезан са леком“, рекао је старији аутор др Бриан Л. Ротх, др. Мицхаел Хоокер, уважени професор протеинске терапије и транслационе протеомике на Медицинском факултету УНЦ. „Сада имамо структуру и истражујемо је како бисмо пронашли нова једињења за која се надамо да могу помоћи милионима људи којима су потребни бољи третмани.“

Око 30 процената лекова на тржишту активира рецепторе повезане са Г-протеинима на површинама ћелија и покреће хемијске сигнале унутар ћелија да би произвели своје терапеутске ефекте.

За антипсихотичне лекове, један од ефеката је ублажавање психотичних симптома повезаних са шизофренијом, биполарним поремећајем и многим другим психијатријским болестима.

Нажалост, с обзиром да научници нису разумели структурне разлике између многих различитих врста рецептора у мозгу, већина лекова не може да се развије тако да циља само једну врсту рецептора. Уместо тога, они ступају у интеракцију не само са ДРД2, већ са мноштвом других допаминских, серотонинских, хистаминских и алфа адренергичких рецептора, што доводи до озбиљних нежељених ефеката.

Током 30 година, ДРД2 је подвргнут опсежној студији, али до сада истраживачима није недостајала структура ДРД2 високе резолуције везана за једињење. Рисперидон је често прописани антипсихотични лек одобрен за употребу код шизофреније, биполарног поремећаја и поремећаја из аутистичног спектра. Рисперидон је такође један од ретких ’атипичних’ антипсихотичних лекова одобрених за употребу код деце.

„С овом структуром високе резолуције у руци, предвиђамо откриће једињења која интеракцију са ДРД2 имају на специфичне начине важне за веће терапијско деловање и мање нежељених ефеката“, рекао је Ротх.

Истраживачи су традиционално проучавали хемијску структуру протеина користећи технику која се назива Кс-Раи кристалографија. Користе различите методе за индукцију протеина да се кондензује у чврсто упаковану кристалну решетку, затим пуцају рендгенски зраци у кристал и на крају израчунавају структуру протеина на основу добијених образаца дифракције.

Међутим, постизање да се протеин ДРД2 кристалише, а истовремено је повезан и са леком, немогуће је деценијама, јер су рецептори ноторно непостојани протеини - мали, крхки и обично у покрету док се вежу за једињења.

Да би превазишао техничке изазове, истраживачки тим је током неколико година спровео серију мукотрпних студија како би наговорио ДРД2 да кристалише док је чврсто везан за рисперидон.

Једном када су добили слику високе резолуције, могли су да виде да се рисперидон везује за ДРД2 на потпуно неочекиван начин. Даље рачунарско моделирање које су извршили истраживачи УЦСФ-а показало је да је начин везивања рисперидона непредвидљив. Открили су раније невиђени џеп на рецепту који би могао бити циљано створен за стварање селективнијих лекова.

„Сада када видимо структурне разлике између сличних рецептора, као што су допамински Д4 рецептор и ДРД2, можемо предвидети нове методе за стварање једињења која се везују само за ДРД2 без интеракције са десетинама других можданих рецептора.“ рекао је др Даниел Вацкер, коодписни аутор студије. „Управо су такве информације потребне за стварање сигурније и ефикасније терапије.“

Нова сазнања објављена су у часопису Природа.

Извор: Здравствена заштита Универзитета Северне Каролине