Како мутације могу довести до шизофреније, биполарног поремећаја
Једна таква мутација, позната као ДИСЦ1 - скраћеница за „Дисрупт ин Сцхизопхрениа-1“ - први пут је идентификована у великој шкотској породици са високим стопама шизофреније, биполарног поремећаја и депресије.
Студије су од тада показале да ДИСЦ1 мутације могу довести до промењене структуре мозга и оштећења когниције, али није било тачно познато како се то догађа. Нова студија Ли-Хуеи Тсаи, директора Института за учење и памћење Пицовер на Массацхусеттс Институте оф Тецхнологи, показује да ДИСЦ1 мутације нарушавају специфичан сигнални пут у неуронима који је пресудан за нормалан развој мозга.
На генетском екрану од 750 људи, од којих су неки били здрави, а неки са психијатријским поремећајима, истраживачи су пронашли неколико уобичајених варијанти гена ДИСЦ1. Међутим, иако су ове мутације пореметиле нормалан развој мозга, нису нужно биле довољне да саме изазову болест, рекли су истраживачи.
„Много људске популације може носити овај [генетски дефект] и вероватно заправо има неке недостатке у развоју свог мозга. Међутим, такође је прилично јасно да то само по себи није довољно да изазове психијатријски поремећај “, каже Тсаи.
„То је у потпуности у складу са идејом да вероватно постоји комбинација неколико различитих генетских варијација да би се покренуо клинички мерљив исход.“
У другој студији објављеној 2009. године, Тсаи и њене колеге показале су да ген ДИСЦ1 регулише станични сигнални пут познат као Внт, за који је утврђено да стимулише пролиферацију матичних ћелија током ембрионалног развоја. Што је најважније у погледу психијатријске болести, Внт сигнализација промовише пролиферацију неуропрогениторних ћелија, које су незреле ћелије које на крају постају неурони.
„Оно што смо открили је да ДИСЦ1 заправо одржава интегритет Внт сигнализације“, каже Тсаи. „Дакле, ако се ДИСЦ1, из било ког разлога, изгуби, онда је Внт сигнализација ослабљена. То је такође резултирало оштећеном пролиферацијом неуропрогенитора и развојем мозга. “
Тсаи и њене колеге показале су да ДИСЦ1 регулише Внт сигнализацију искључивањем ензима познатог као Гск3-бета. (Истраживачи примећују да је Гск3-бета такође мета литијума, уобичајеног третмана за биполарне болести.) „У том раду предложили смо да је ДИСЦ1 у основи ендогени литијум, да би се одржао интегритет Внт сигнализације“, каже Тсаи.
У новом Неурон рада, Тсаијева лабораторија је истражила утицај мутација ДИСЦ1 на људску популацију. Заједно са истраживачима из Стенлијевог центра за психијатријска истраживања на Институту Броад, секвенцирали су ген ДИСЦ1 код више од 700 људи - око половине њих је имало шизофренију или биполарни поремећај, остали су били здрави - и идентификовали су неколико варијанти гена ДИСЦ1.
Међутим, ниједна од тих појединачних мутација није била знатно чешћа код оболеле популације од здраве популације. „То сугерише да варијанте ДИСЦ1 код људи саме по себи не узрокују болест“, каже Тсаи.
Истраживачи су одабрали четири најчешће мутације ДИСЦ1 и тестирали њихове ефекте на мишевима, зебрафијима и људским ћелијама. Испоставило се да три од тих варијанти доводе до ослабљене Внт сигнализације, открили су истраживачи. Међутим, неке од тих мутација пронађене су код здравих људи, па нису довољне да саме изазову болест.
Четврта варијанта није утицала на Внт сигнализацију, али је нарушила способност неурона да се током развоја мозга крећу на одговарајуће место и формирају кола са другим ћелијама.
Тсаи каже да није изненађујуће да иако генетски дефекти очигледно узрокују неке кварове на ћелијском нивоу, они не воде увек до болести. „Мозак је заиста изванредан орган. Тако је пластична и има огроман капацитет да надокнади било какве недостатке “, каже она.
Очекује да ће будуће студије открити друге генетске мутације које су такође неопходне за стварање шизофреније и других психијатријских поремећаја.
Студија се појавила у издању часописа од 17. новембра Неурон.
Извор: Массацхусеттс Институте оф Тецхнологи
