Студија миша показује зашто пијанство може довести до алкохолизма

Неправилно функционисање ензима може бити разлог што прекомјерно пијење повећава изгледе за алкохолизам, према истраживању мишева научника са Медицинског факултета Универзитета Станфорд.

Научници су идентификовали раније непознати посао који је ензим АЛДХ1а1 обављао на мишевима. Откриће би на крају могло помоћи у вођењу развоја лекова који угашавају нагон за пијењем алкохола, рекао је др Јун Динг, доцент за неурохирургију и виши аутор студије.

Постојећи лекови за лечење алкохолизма имали су мешовите резултате. На пример, дисулфирам (Антабусе) и сличне супстанце делују изазивањем непријатних нежељених ефеката, укључујући отежано дисање, мучнину, повраћање и пулсирајуће главобоље, ако особа која га узима конзумира алкохол.

„Али ови лекови не смањују жудњу - и даље осећате снажну потребу за пићем“, рекао је Динг.

У новој студији, објављеној у Наука, истраживачи су показали да је блокирање активности АЛДХ1а1 код мишева проузроковало да се конзумација алкохола и склоност ка алкохолу повисе на ниво еквивалентан ономе који је примећен код мишева који су доживели неколико рунди еквивалента пијанства. Враћање нивоа АЛДХ1а1 поништило је овај ефекат.

Претходне студије су показале да су мутације гена за АЛДХ1а1 повезане са алкохолизмом, али разлози за то су били нејасни, према Дингу.

Кључно откриће у новој студији је да је у одређеним нервним ћелијама снажно умешаним у зависничка понашања, АЛДХ1а1 важан део претходно непознате биохемијске траке за производњу за производњу важног неуротрансмитера званог ГАБА. Неуротрансмитери су хемикалије које се везују за рецепторе на нервним ћелијама, промовишући или инхибирајући сигналну активност у тим ћелијама.

ГАБА је главни инхибиторни неуротрансмитер мозга. Раније се сматрало да је ГАБА направљен у мозгу сисара само путем друге биохемијске линије за монтажу која не укључује АЛДХ1а1.

Иако се ГАБА производи широко у мозгу, нова линија за производњу ГАБА, коју је идентификовала Дингова група, примећена је само у групи нервних ћелија за које је познато да играју моћну улогу у зависности.

Ново откриће има потенцијално велики клинички значај, јер лек који би могао да повећа синтезу ГАБА путем ове алтернативне линије за монтажу - појачавањем нивоа АЛДХ1а1 у мозгу - могао би потенцијално да успостави равнотежу у нервним круговима који су избачени из килтера прекомерном конзумацијом алкохола без опасности подижући ниво ГАБА негде другде у мозгу, објаснио је Динг.

Други неуротрансмитер, допамин, надокнађује такозвани круг награђивања мозга, који је укључен у све врсте зависничког понашања, од кокаина, морфијума и алкохола до компулзивног коцкања.

Наградно коло је мрежа нервних ћелија и веза која води понашање појединаца нудећи пријатне сензације као награду за јело, спавање, секс и склапање пријатељства. Кључне компоненте овог кола напаја допамин.

До недавно су неуронаучници претпостављали да свака врста нервних ћелија у мозгу може да ослободи само један неуротрансмитер. Али у студији објављеној у Природа 2012. Динг, тада постдокторанд на Харвард Медицал Сцхоол, и његове колеге показали су да нервне ћелије које производе допамин могу да производе и ослобађају и друге врсте неуротрансмитера, укључујући ГАБА. Ове ћелије не само да производе и допамин и ГАБА, већ их истовремено и ослобађају.

"Питали смо се шта ГАБА тамо ради", рекао је Динг. „Зашто су једној нервној ћелији потребна два неуротрансмитера?“

Такође је имао још једно питање: „Сви се ми обично сусрећемо са безброј ситуација које доводе до награђивања, а да не постанемо зависни“, рекао је. „Сваки пут кад објавим чланак, моје нервне ћелије које производе допамин полуде, али не постајем зависна. Што да не?"

Да би сазнали да ли ГАБА у ћелијама које производе допамин можда има неке везе са зависношћу, Динг и његов истраживачки тим у почетку су покушали да испитају ефекте ГАБА блокирајући његову производњу путем конвенционалне траке за производњу, истовремено стимулишући само ћелије које производе допамин у мозгу мишева. На њихово изненађење, ове испробане методе нису успеле да смање ниво ГАБА у овим ћелијама или ефекте неуротрансмитера на оближње нервне ћелије низводно.

Радознао, Динг је започео претрагу литературе да би утврдио постоје ли други начини на које биолошки системи производе ГАБА. Сазнао је да се у биљкама ГАБА може производити путем биохемијске линије за склапање, сасвим одвојено од уобичајене, раније познате, коју користе наши мозгови.

Открио је да један корак на овом алтернативном путу производње ГАБА изводи породица ензима, алдехид дехидрогеназа, који су познатији по томе што учествују у разградњи алкохола.

Динг је такође открио да се алдехид дехидрогеназе не изражавају само у јетри, где се већина алкохола који пијемо метаболише, већ у неким деловима мозга који су Дингу изгледали анатомски идентично нервним ћелијама које производе допамин и напајају наградни круг. Истраживачки тим је потврдио да је одређени члан породице на послу у тим ћелијама које производе допамин био АЛДХ1а1.

Користећи напредне лабораторијске методе за нарушавање активности АЛДХ1а1 код мишева, научници су приметили како ниво ГАБА у нервним ћелијама које производе допамин опада, баш као и када су мишеви са нормалном активношћу АЛДХ1а1 подвргнути поновљеним нападима високог уноса алкохола - еквивалент прекомерног пијења.

У тестовима понашања, мишеви са недостатком АЛДХ1а1 показали су исто повећану склоност ка алкохолу и унос као и иначе нормални мишеви са „пијанцима“. Ови ефекти су поништени манипулацијама које су повисиле ниво АЛДХ1а1 код мишева.

Динг је рекао да мисли да је заједничко ослобађање ГАБА са допамином и инхибиторни карактер ГАБА можда оно што спречава свакодневне пријатне сензације да узрокују да већина нас постане зависна од понашања које их производи.

Мутације у АЛДХ1а могу предиспонирати неке људе на алкохолизам онемогућавањем ове кочнице на нашој машини за награђивање, рекао је он.

Његова лабораторија сада истражује могу ли исти молекуларни механизми деловати и у другим облицима зависности.

Извор: Медицински факултет Универзитета Станфорд